Los Iluminados

El personaje principal es  Leon S. Kennedy. Este es el segundo protagonista masculino controlable de la franquicia. Apareció por primera vez en Resident Evil 2 luego de asistir a su primer día de trabajo en la estación de policía de Raccoon City, pero al llegar es atacado por zombis que intentan matarlo, rápidamente escapa de la ciudad junto con otros supervivientes antes de que fuera destruida por un misil nuclear. Su misión en ésta entrega es rescatar a la hija adoptiva del presidente de los Estados Unidos que ha sido secuestrada por una misteriosa organización. En el transcurso de la historia es ayudado por Ingrid Hunnigan a través de una radio, ella le brinda consejos y algunos datos en todo el juego.

En el transcurso de la historia aparece Albert Wesker, un exmiembro de S.T.A.R.S desenmascarado en el primer juego por trabajar en secreto para la corporación Umbrella. Con el pasar del tiempo se convierte en un enemigo formidable, gracias a un virus que le brinda una fuerza sobrehumana y lo vuelve invulnerable. En Resident Evil 4, es él quien envía a Jack Krauser y a Ada para robar una muestra de Las Plagas, para tener a su disposición todas las clases de virus y parásitos que muten genéticamente al ser humano, lo que le ayudará a alcanzar su objetivo, la restauración de Umbrella.

Raccoon City ha sido destruida bajo las órdenes del gobierno de los Estados Unidos. Después de un período de clandestinidad en un lugar subterráneo, Leon S. Kennedy es reclutado por el Servicio Secreto de los Estados Unidos al enterarse de su supervivencia en el incidente de Raccoon City. Él es enviado a una misión especial para rescatar a Ashley Graham, la hija del presidente, que ha sido secuestrada por una extraña organización. Ella se encuentra en un pueblo rural de Europa, el protagonista viaja allí donde se topa con un grupo de aldeanos violentos que le juran lealtad a Los Iluminados, la organización que secuestró a Ashley.